Parkinson, le prime spie della malattia sono nelle sinapsi

Lo studio dal titolo “LRRK2 regulates synaptic function through modulation of actin cytoskeletal dynamics” pubblicato su «eLife» che vede come prima autrice Giulia Tombesi ed il coordinamento scientifico di Elisa Greggio, docente di Fisiologia al Dipartimento di Biologia dell’Università di Padova, ha individuato una nuova funzione della proteina LRRK2 nel regolare le connessioni tra le cellule nervose. La scoperta aiuta a far luce sui primissimi meccanismi cellulari che si innescano nel cervello prima ancora che si manifestino i sintomi della malattia di Parkinson.

Il lavoro rappresenta il coronamento del progetto STARS, sostenuto dall’Ateneo attraverso il programma di finanziamento, denominato “LRRKing”, nato proprio per comprendere come questa proteina plasmi la struttura dei neuroni.

L'impalcatura dei neuroni e il segnale di crescita

La proteina LRRK2 è da tempo una “sorvegliata speciale” nella lotta al Parkinson: le mutazioni del gene che la produce costituiscono infatti una delle cause ereditarie più frequenti della patologia. Inoltre, un'anomala attività di questa proteina è stata riscontrata anche nelle forme "sporadiche" della malattia, cioè quelle che si sviluppano senza una familiarità genetica. Per gli scienziati, chiarire cosa faccia LRRK2 in condizioni di normalità all'interno delle cellule nervose è un passaggio cruciale per comprendere come una sua deregolazione possa poi portare alla neurodegenerazione.

Lo studio ha dimostrato che LRRK2 gioca un ruolo di primissimo piano nel preservare l'architettura e il corretto funzionamento delle sinapsi, ovvero i sottilissimi punti di contatto attraverso i quali i neuroni comunicano e si scambiano informazioni. In particolare, il team di ricerca ha scoperto un legame diretto tra LRRK2, la risposta al BDNF - un fattore neurotrofico, ossia una piccola proteina che stimola la sopravvivenza e la crescita dei neuroni - e la gestione del citoscheletro di actina. Quest'ultimo non è altro che l'impalcatura interna della cellula: una struttura dinamica e flessibile indispensabile per far cambiare forma ai neuroni e garantire la plasticità sinaptica, ovvero la capacità dei contatti nervosi di rafforzarsi o modificarsi in base agli stimoli.

 Intercettare la patologia prima che il neurone muoia

«Uno degli aspetti più interessanti del nostro studio è avere identificato un ruolo di LRRK2 in processi molto dinamici che permettono alle sinapsi di adattarsi agli stimoli - spiega la professoressa Elisa Greggio del Dipartimento di Biologia -. Capire cosa accade prima che un neurone degeneri è fondamentale se vogliamo individuare meccanismi sui quali intervenire nelle fasi più precoci, e idealmente reversibili, della malattia».

Il gruppo di lavoro ha combinato diverse tecniche d'avanguardia: dalla biologia molecolare alle analisi omiche - un approccio che permette di mappare contemporaneamente la totalità di geni, proteine o molecole presenti in un tessuto - fino alla microscopia ad alta risoluzione e all'elettrofisiologia, cioè la misurazione dell'attività elettrica dei neuroni. Tali analisi sono state condotte anche su neuroni umani ottenuti in laboratorio riprogrammando cellule staminali. I risultati indicano chiaramente che, quando l'attività di LRRK2 viene alterata, i neuroni perdono la capacità di rispondere in modo adeguato ai segnali di crescita e non riescono più a rimodellare correttamente le proprie strutture di connessione.

L'importanza dello studio risiede nel fatto che, nel Parkinson, i problemi di comunicazione tra le sinapsi si verificano molto tempo prima della vera e propria morte dei neuroni dopaminergici - le cellule cerebrali produttrici di dopamina, la cui scomparsa causa i classici disturbi motori della malattia. Spostare la lente d'ingrandimento sulle fasi iniziali della patologia consente di non concentrarsi più soltanto sulla fase finale di distruzione cellulare, ormai irreversibile, ma sui processi molecolari che rendono il neurone progressivamente fragile.

Una rete scientifica globale per la ricerca

Il progetto di ricerca padovano finanziato con il Programma STARS dell’Università di Padova ha consentito di strutturare una solida rete di cooperazione con centri d'eccellenza in Italia e all'estero, unendo competenze diverse che vanno dallo studio delle singole molecole fino alla fisiologia dell'intero sistema nervoso.

«Il percorso iniziato con STARS mostra quanto un finanziamento alla ricerca di base possa avere effetti che vanno oltre il singolo progetto - conclude Elisa Greggio -. Ci ha permesso di sviluppare nuove domande scientifiche, produrre risultati oggi pubblicati su «eLife» e costruire collaborazioni internazionali che continuano a generare nuove direzioni di ricerca».

Tra queste spicca, in ordine di tempo, la collaborazione con Loukia Parisiadou della Northwestern University di Chicago, coautrice dello studio, con la quale l'Università di Padova sta sviluppando nuove linee d'indagine sui meccanismi cellulari del Parkinson. L'alleanza internazionale proseguirà anche all'interno di Aligning Science Across Parkinson’s (ASAP), un prestigioso e ambizioso programma globale dedicato allo studio dei presupposti biologici della malattia. Nel nuovo progetto, le ricercatrici Greggio e Parisiadou indagheranno nello specifico le relazioni tra l'invecchiamento cerebrale, lo stress ossidativo a carico dell'RNA e le alterazioni dei ribosomi - gli organelli cellulari responsabili della sintesi delle proteine - nei neuroni dopaminergici maggiormente esposti al rischio degenerativo.

Elisa Greggio si è formata nel campo delle neuroscienze e della malattia di Parkinson anche negli Stati Uniti, dove ha svolto quattro anni di attività di ricerca presso i National Institutes of Health (NIH) di Bethesda. Nel 2009 è rientrata in Italia grazie al programma ministeriale “Rientro dei Cervelli”, proseguendo all’Università di Padova una linea di ricerca dedicata ai meccanismi molecolari delle forme genetiche di Parkinson. Nel 2015 l’Ateneo le ha conferito il “Premio Milla Baldo Ceolin”, riconoscimento destinato alla migliore giovane ricercatrice dell’Università di Padova.

 “Supporting TAlent in ReSearch @ University of Padua - STARS Grants” è un programma di finanziamento sostenuto con fondi dell’Università di Padova. Il programma, a cadenza biennale, incoraggia la conduzione di ricerche di elevato standard internazionale, innovative e ambiziose all’Università di Padova, e incentiva la partecipazione dell’Ateneo ai bandi dello European Research Council (ERC), promuovendo un atteggiamento positivo e aperto verso le opportunità di finanziamento alla ricerca di base in ambito internazionale. L'azione STARS supporta progetti di ricerca bottom-up, innovativi e ambiziosi, presentati da singoli Principal Investigators (PIs), di qualsiasi età e nazionalità, che siano interessati a condurre la loro attività di ricerca all’Università Padova, con l’obiettivo di consolidare il proprio curriculum professionale e scientifico in vista della loro partecipazione a bandi competitivi internazionali, quali l’ERC, con Padova come Host Institution. Nello spirito di premiare l’eccellenza, di favorire una competizione di alto livello, aperta, trasparente e basata sul merito, nonché di promuovere la sempre più ampia adesione dei ricercatori e ricercatrici a bandi competitivi internazionali, le procedure e i criteri di valutazione adottati nel bando STARS @UNIPD sono analoghi a quelli previsti nel quadro dei bandi ERC.

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